首款国产CDK4/6抑制剂上市（cdk46抑制剂）

2022年伊始，恒瑞医药喜迎两款创新药上市，分别是羟乙磺酸达尔西利片和脯氨酸恒格列净片，至此，恒瑞医药在国内上市的创新药已增至十款。达尔西利是首个中国原研的CDK4/6抑制剂，本次获批的适应症为联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。

CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合应用已经成为激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的标准疗法，大量临床研究以及真实世界研究均显示，超过90%的ER+、HER2-乳腺癌患者可以从该治疗方案中获益。目前，我国已有三款CDK4/6抑制剂获批上市，包括恒瑞医药的达尔西利、辉瑞的哌柏西利和礼来的阿贝西利，其中，阿贝西利已率先纳入国家医保目录。

1、CDK4/6通路简述

细胞周期（Cell Cycle）是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程。细胞周期一般包括GO（静止期）、G1（DNA合成前期）、S期（合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（细胞分裂期）。通常，阻止细胞进行异常复制主要有三个检查点，分别是G1/S检查点、G2/M检查点和有丝分裂中-后期检查点。其中，G1/S检查点又称起始点，细胞内外的各种信号在此整合。

CDK（Cyclin-dependent Kinase）全称为“细胞周期蛋白依赖性激酶”，是一种调控细胞生长和分裂的关键因子。CDK4/6即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，CDK4和CDK6均能与D 型细胞周期蛋白（cyclinD）的3种亚型结合。在促有丝分裂信号的诱导下，cyclinD与CDK4/6结合形成复合物，促使抑癌基因Rb磷酸化，导致转录因子E2F从Rb-E2F复合物解离，激活基因转录，使细胞从G1期进入S期。

在肿瘤细胞中，细胞周期的紊乱是一大特征。CDK4/6在许多恶性肿瘤尤其是雌激素受体（ER+）阳性的乳腺癌中过度表达，表现出显著活性，促使癌细胞增殖扩散。CDK4/6抑制剂通过抑制CDK4/6的活性，阻断细胞从G1期到S期的进程，降低肿瘤细胞系的细胞增殖，抑制细胞异常复制。在多份乳腺癌诊疗指南中，均将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的证据级别提升为Ⅰ级，推荐其在HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床应用。

2、全球上市CDK4/6抑制剂一览

放眼全球，目前已有五款CDK4/6抑制剂获批上市，分别是哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利、曲拉西利和达尔西利。其中，哌柏西利、阿贝西利和达尔西利已在国内获批上市，诺华和先声药业已于2021年向NMPA递交了瑞波西利和曲拉西利的上市申请。

（1）哌柏西利（Palbociclib）是全球首款CDK4/6抑制剂，由辉瑞原研。2015年，FDA通过快速审批程序批准哌柏西利上市，联合来曲唑治疗ER+、HER2-绝经后女性乳腺癌患者。在之后的数年，辉瑞持续拓展了哌柏西利的适应症，如在2019年新增与芳香化酶抑制剂联用治疗HR+、HER2-男性乳腺癌患者的初始内分泌治疗。

凭借先发优势及不断扩大的适应症，哌柏西利销售额持续增长，2020年实现销售额53.92亿美元，同比增长8.68%。但随着阿贝西利等CDK4/6抑制剂的上市，哌柏西利增速正在放缓。此外，哌柏西利的专利将于2023年到期，尽管目前已有包括齐鲁制药在内的哌柏西利仿制药获批上市，但尚不能展开销售，但考虑到专利悬崖的逼近，低价的仿制药无疑将会对市场带来巨大的变数。

2018年7月，哌柏西利获NMPA批准上市，用于与芳香化酶抑制剂联用作为局部晚期或转移性HR+，HER2-绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗。尽管上市已超过3年，但哌柏西利并未纳入国家医保目录，考虑到阿贝西利纳入2021年国家医保目录，预计将对哌柏西利的国内销售额造成一定冲击。

（2）瑞波西利由诺华研发，2017年3月获FDA批准上市，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗HR+、HER2-的乳腺癌患者。2020年，瑞波西利实现销售额6.87亿美元，同比增长43.1%。2021年10月22日，诺华向NMPA递交了瑞波西利的上市申请。

（3）阿贝西利（Abemaciclib）由礼来研发，于2017年9月获FDA批准上市。2020年12月，阿贝西利获NMPA批准，适应症为与芳香酶抑制剂联用治疗ER+、HER2-女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。临床研究显示，阿贝西利联合芳香酶抑制剂治疗乳腺癌的中位无进展生存期显著优于芳香酶抑制剂组（28.18m VS 14.76m）。

阿贝西利上市后，销售额一路突飞猛进，2020年实现销售额9.13亿美元，已反超诺华的瑞波西利。尽管与哌柏西利50亿美元的市场规模仍存在较大差距，但2020年高达57%的增速令投资者十分欣慰。此外，在2021年底的医保谈判中，阿贝西利成功纳入医保，成为首款纳入医保目录的CDK4/6抑制剂。

（4）曲拉西利（Trilaciclib）由G1 Therapeutics研发，是全球同类首款旨在改善癌症患者化疗预后的创新产品。2021年2月，FDA批准Trilaciclib用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者，在接受含铂/依托泊苷的化疗方案或含拓扑替康的化疗方案之前给药，以降低化疗诱导的骨髓抑制的发生率。

2020年8月，先声药业与G1Therapeutics达成授权协议，以1400万美元的首付款和至多1.56亿美元的里程碑费用获得Trilaciclib在大中华地区所有适应症的独家开发和商业化权利。2021年11月，先声药业向NMPA递交了骨髓保护创新药曲拉西利的上市许可申请（NDA）并获得受理。

（5）达尔西利由恒瑞医药研发，于2021年12月31日获批上市，适应症为联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。